La chiesa è di antichissima origine essendo stato menzionato il suo rinnovo nel “Liber Pontificalis” di Gregorio III (731-741). In base a questa menzione, la costruzione della chiesa è sicuramente precedente al pontificato di quest’ultimo. Il termine “Aquiro” dovrebbe derivare da “A Cyro”, personaggio in qualche modo legato alle vicende della chiesa. Le menzioni di Santa Maria in Aquiro sono numerose: nel 1179 appare nelle fonti per la consacrazione dell’altare fatta personalmente da papa Alessandro III, nel 1295 viene consacrata la cappella dedicata a San Nicola da papa Bonifacio VIII. Nel 1525 viene documentato il culto della Visitazione della Vergine (attualmente la chiesa reca ancora la seguente dominazione).  Nella pianta di Bufalini del 1551 si nota l’impianto basilicale della chiesa.

La fase attuale della chiesa è legata al Cardinale Antonio Maria Salviati (1537-1602) che divenne titolare della diaconia nel 1584 fino al 1587. Salviati decise di istituire il Collegio Salviati aggiunto nel 1591 alla Casa degli Orfani. I lavori dell’attuale chiesa cominciarono nel 1509 con l’opera di Francesco da Volterra, ma sfortunatamente rimasero incompiuti alla morte del Cardinale. L’opera fu continuata prima dal Capriani e poi dal Maderno che si servì di Filippo Breccioli. La facciata venne progettata da quest’ultimo e la licenza per la sua costruzione risale al 1602. La facciata è di due ordini con quello inferiore scandito da paraste con tre portali. L’ordine superiore presenta un corpo centrale, anche esso diviso da lesene, con un finestrone ad arco e sormontato da un timpano triangolare nel quale due angeli reggono lo stemma cardinalizio. La facciata si chiude con due campanili ad un solo ordine coperti con una cupola cuspidata. La costruzione della facciata venne interrotta nel 1620 e ripresa successivamente nel 1774 da Pietro Camporese che rielaborò liberamente il progetto di Breccioli. La consacrazione della chiesa avvenne nel 1728. Ulteriori lavori di fondamentale importanza furono eseguiti durante il pontificato di Pio IX su progetto di Gaetano Morichini, il quale si occupò dei lavori di restauro della volta e della pavimentazione. Morichini si occupò anche della sede dell’Istituto di S. Maria in Aquiro in Piazza Capranica 72 che attualmente si presenta in una veste ottocentesca.